Методические рекомендации. Клиника, диагностика, гормональная и медикаментозная терапия остеопороза

(утв. Минздравом СССР 25.12.1989 № 10-11/168)

Утверждаю Начальник Управления специализированной медицинской помощи МЗ СССР А. Н. Деменков 25 декабря 1989 г. № 10-11/168

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ГОРМОНАЛЬНАЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТЕОПОРОЗА

Методические рекомендации составлены сотрудниками Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР кандидатом медицинских наук Н.А. Зарубиной, доктором медицинских наук А.И. Бухманом, Л.Я. Рожинской, И.И. Дороховой, кандидатом биологических наук А.П. Князевой.

Остеопороз — разрежение костной ткани является самым частым видом патологии скелета человека. Остеопороз может возникать без ясной причины (идиопатические формы) и при различных заболеваниях внутренних органов, эндокринных желез, при хронических нарушениях обмена, интоксикациях, при стероидной терапии, в условиях гипокинезии и др.

За последние годы отмечается явное увеличение числа таких больных. Это связано с увеличением продолжительности жизни населения, с гипокинезией, с распространенностью стероидной терапии и др.

Выявлению заболевания способствует и совершенствование методов диагностики: рентгенологической, денситометрической, радиоизотопной. Радиоиммунологическое исследование основных кальцитропных гормонов — паратгормона и кальцитонина, а также других гормонов, участвующих в регуляции обмена в костной ткани — соматотропного гормона, гонадотропинов, половых стероидов — тестостерона и эстрадиола позволило выявить неизвестные ранее компоненты патогенеза остеопенических состояний. Расширились и возможности их биохимической характеристики.

Использование препаратов, влияющих на минерализацию скелета (кальцитрин, активные формы витамина Д3, фторид натрия, остеохин и др.) наряду с анаболическими стероидами, способствующими укреплению костной матрицы, и средствами симптоматической терапии существенно облегчает состояние этих тяжелых больных.

Мы не ставили задачей описать все формы остеопороза, что осуществить в одном методическом письме невозможно. Вместе с тем, вопросы терапии мы освещаем достаточно подробно, поскольку лечение большинства форм остеопороза во многом сходно или идентично.

ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТЕОПЕНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Отсутствие единообразия в представлениях о характере изменений костной ткани при остеопенических состояниях в используемой терминологии делают необходимой краткую характеристику их основных форм.

Остеопения, остеопеническое состояние — потеря костной массы различного происхождения. Термин употребляется до уточнения особенностей патологического процесса.

Остеопороз — разрежение костной ткани, уменьшение ее массы и плотности. Возникает: а) при усилении рассасывания и нормальной аппозиции нового костного вещества; б) при усилении рассасывания и недостаточной аппозиции нового костного вещества; в) без усиления рассасывания при ослаблении костеобразования. В основе остеопороза лежит нарушение белкового обмена в костной матрице. Катаболические процессы по интенсивности превосходят анаболические, что сопровождается вторичным нарушением минерализации. Общий объем и форма кости (при отсутствии переломов) не меняются, но уменьшается число трабекул на единицу объема как в губчатом, так и в компактном веществе. Сначала исчезают менее нагруженные балки. Количество минеральных веществ в каждой трабекуле не уменьшается, но в связи с уменьшением их числа размеры костно-мозговых пространств увеличиваются и заполняются жировой, фиброзной тканью, кровью, костным мозгом.

Выделяют гипертрофический остеопороз, при котором число костных балок в единице объема уменьшено, но каждая из них делается массивнее. Гипертрофический остеопороз возникает при измененных условиях нагрузки (при анкилозах, неправильно сросшихся переломах, после ампутаций), т.е. при изменении направления костных силовых линий. Трабекулы, располагающиеся вдоль новых силовых линий, гипертрофируются, а старые — рассасываются.

Остеопороз рассматривают как синдром нарушения нормальной жизнедеятельности костного вещества, ибо все нарушения при нем ограничиваются количественными изменениями характеристик нормального обмена в костной ткани.

Остеомаляция — процесс деминерализации костного вещества без выраженного изменения синтеза белка в матрице, сопровождается размягчением костей. Развивается при дефиците витамина Д при недостаточном его содержании в пищевом рационе, при недостаточном ультрафиолетовом облучении (экзогенный дефицит); при нарушении всасывания витамина Д и нарушении образования в организме его активных метаболитов — при заболеваниях печени, почек (эндогенный дефицит), при лечении противосудорожными препаратами, при пониженной чувствительности к витамину Д, при нарушении всасывания кальция, у женщин в период беременности и лактации в связи с большими потерями минеральных солей, в детском (рахит) и в старческом возрасте.

Морфологическим субстратом остеомаляции является повышенное количество неминерализованного остеоида, накапливающегося в связи с задержкой его минерализации или с усиленной скоростью синтеза.

Это приводит к патологической гибкости и деформации костей.

Остеоатрофия — уменьшение объема, истончение кости. Всегда является процессом приобретенным. Выделяют концентрическую и эксцентрическую атрофию кости. Остеоатрофия ограничивается одной, несколькими костями или даже частью кости, тогда как физиологическая атрофия костей в старости распространяется на весь скелет.

Гипоплазия костей — в отличие от атрофии — это врожденное недоразвитие, малые размеры отдельных костей.

Агенезия костей — полное отсутствие отдельных костей с рождения.

Остеолиз — полное локальное рассасывание или деструкция кости без ее замещения.

Остеодистрофия — частичное или полное рассасывание одной или нескольких костей с перестройкой костной ткани, протекающей с усиленным ее рассасыванием без достаточного костеобразования или с образованием патологического костного вещества, реже — с усиленным костеобразованием и развитием остеосклероза. Возникает под влиянием токсических (экзогенных и эндогенных) воздействий, при заболеваниях внутренних органов (печень, почки), эндокринной системы, нарушениях кровоснабжения и обмена.

Остеосклероз — процесс, противоположный остеопорозу, характеризуется увеличением числа костных балок в единице объема.

Остеодисплазия — патология костной системы с нарушением формообразования, обусловленная остановкой, замедлением или извращением остеогенеза на стадии эмбрионального или постнатального развития. Проявляется аномалиями развития костей. Встречается остеодисплазия моно- и полиоссальная, с односторонним и генерализованным поражением скелета. Чаще встречается фиброзная остеодисплазия.

Несовершенный остеогенез — наследственное заболевание с нарушением костеобразования, с остеопорозом, мягкостью и повышенной ломкостью костей. Клеточный состав костной ткани не изменен. В основе заболевания лежит генетический дефект мезенхимы с патологией продукции коллагена, что приводит к неполноценности хрящевой и костной ткани, зубов, связочного аппарата, оболочек («синдром голубых склер»). Выделяют врожденный и поздний несовершенный остеогенез.

Остеонекроз — омертвение участка кости вследствие нарушения питания. Характеризуется гибелью костных клеток при сохранении плотного межуточного вещества, которое вследствие уменьшения количества жидких элементов (крови, лимфы, тканевой жидкости) как бы высыхает без изменения минерального состава.

Среди классификаций остеопорозов практически наиболее целесообразна группировка на первичные (идиопатические) и вторичные (симптоматические) остеопорозы.

К первичным остеопорозам относят: 1) инволюционную остеопатию (старческую и постменопаузальную). 2) Идиопатический остеопороз взрослых и детей (ювенильный).

К вторичным остеопорозам:

А. Формы с частично известным патогенезом.

1. Гормональные (при гипогонадизме, гиперкортицизме, тиреотоксикозе и др.). 2) При недостаточном обеспечении кальцием в связи его малым поступлением или усиленным выведением из скелета (недостаток Ca в диете, нарушение всасывания, иммобилизация и др.). 3) При хронических нарушениях обмена (заболевания печени, почек, гипофосфатазия, сахарный диабет, хронические интоксикации).

Б. Остеопороз при заболеваниях соединительной ткани.

1. Врожденные (несовершенный остеогенез, гомоцистинурия, синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и др.). 2) Приобретенные (коллагенозы, ревматоидный и инфекционно-аллергический полиартрит и др.).

В. Заболевания с остеопорозом, генез которого неизвестен.

Эпилепсия, хронические обструктивные заболевания легких и др.

Анатомофизиологические особенности костной ткани

Кость представляет собой разновидность соединительной ткани с небольшим количеством клеточных элементов и значительным содержанием межклеточного вещества, в котором содержатся минеральные соли. Клеточный состав ее представлен остеобластами, остеоцитами и остеокластами, которые являются различными стадиями развития одного и того же типа клеток. Остеобласты — крупные клетки с базофильной цитоплазмой, обладают аппаратом белкового синтеза и участвуют в образовании органических компонентов костной матрицы.

Остеоциты — небольшие клетки с тонкими ветвящимися отростками.

Они осуществляют рецепцию механических и гуморальных изменений в костной ткани. Остеокласты — крупные многоядерные клетки, играющие главную роль в резорбции кости. Они формируются из мезенхимальных клеток.

Межклеточное вещество состоит из нерастворимых в воде коллагеновых волокон и аморфного основного вещества. Основное вещество образовано комплексным соединением белка с мукополисахаридами. Минеральные компоненты откладываются в аморфном основном веществе, образуя структуру костного апатита.

Костная ткань взрослого человека имеет в основном пластинчатое строение с правильным расположением коллагеновых волокон. Различают компактное и губчатое костное вещество. В костной ткани постоянно происходят процессы разрушения и образования (процесс костного ремоделирования).

У молодых людей 100 \mu кости резорбируется за 30 дней, а замещается 100 \mu новой кости за 90 дней, т.е. для полного цикла требуется 120 дней.

В период роста образование кости преобладает над ее резорбцией. После завершения роста поддерживается нулевой, а после 30 лет — отрицательный баланс ремоделирования. Регулируемое протекание процессов оссификации и деоссификации обеспечивает рост и перестройку костей и придает костной ткани роль кальциевого депо. В костной ткани можно выделить две системы: ремоделирующую и кальциево-гомеостатическую систему костной перестройки. Все клеточные компоненты ремоделирующей системы имеют рецепторы к паратиреоидному гормону, глюкокортикоидам. Остеокласты, находясь под контролем эндогенного кортизола, при физиологических его концентрациях чувствительны к низкому содержанию паратиреоидного гормона (ПТГ). Активность остеобластов, особенно синтез коллагена в них, снижается от фармакологических доз глюкокортикоидов. Эффект ПТГ на кость увеличивается в присутствии высоких доз глюкокортикоидов и частично блокируется эстрогенами.

Вторая система, обеспечивающая перенос ионов кальция между костной тканью и внеклеточной жидкостью, регулируется поверхностной костной мембраной (поверхностными остеоцитами). Гомеостатическая система является важным для регуляции гомеостаза кальций-мобилизующим механизмом, позволяющим дать быстрый приток ионов Ca в кровь. Она регулируется ПТГ и 1,25 дигидрохолекальциферолом (1,25(OH)2Д3), при дефиците последнего она ослабляется.

Кальцитонин (КТ) в фармакологических дозах угнетает активность остеокластов и резорбтивные процессы, обеспечивая удержание ионов кальция в кости. В связи с угнетением резорбции под действием КТ уменьшается мочевая экскреция оксипролина.

Методы диагностики остеопороза

Общепринятым методом выявления остеопороза является визуальная оценка рентгенограмм скелета. Общим рентгенологическим симптомом для всех видов остеопороза служит повышение прозрачности костного рисунка. Остеопороз может иметь диффузный и очаговый характер. Рентгеновскими признаками диффузного остеопороза являются: 1) появление крупнопетлистого рисунка кости, 2) расширение костно-мозгового канала, 3) истончение кортикального слоя, подчеркнутость краев кортикального слоя вокруг всей кости как феномен, возникающий вследствие ненормальной прозрачности кости.

Для выявления остеопороза снимки производят более мягкими лучами в симметричных областях скелета. По мере развития остеопороза прежде всего исчезают поперечные, позже — и продольные перекладины. Уменьшаются и истончаются все трабекулы при относительной гипертрофии трабекул, несущих наибольшую силовую нагрузку. Всегда более выражены изменения в губчатых костях осевого скелета, чем в костях конечностей. В позвоночнике интенсивность тени тел позвонков приближена к интенсивности тени мягких тканей, они напоминают «стеклянные позвонки»; уменьшено число горизонтальных и увеличено число вертикальных трабекул; уменьшена толщина кортикального слоя позвонков, по крайней мере, вдвое до сравнению с нормой; уменьшена толщина суставных площадок позвонков; увеличена двояковогнутость тел позвонков, появляются «рыбьи» позвонки; возникают спонтанные переломы тел позвонков. В костях свода черепа остеопороз проявляется своеобразной зернистой структурой. Метод визуальной оценки рентгенограмм выявляет изменения, когда костная масса уменьшилась на 20%, а при динамическом исследовании — на 10%.

Для оценки степени деминерализации костной ткани используется непрямая рентгеноденситометрия, основанная на фотометрии рентгенограмм с последующим расчетом плотности. Наиболее распространена эталонная денситометрия: сопоставление оптических плотностей изучаемой кости и клиновидного эталона. Минеральная насыщенность костной ткани выражается в мг солей кальция на 1 мм3 кости. Метод меняется для оценки состояния периферических отделов скелета при лечении остеопороза в динамике.

Большей точностью в определении плотности кости обладает фотонная \gamma абсорбциометрия. Она основана на трансмиссии фотонов из наружного радиоизотопного источника через кость к детектору. Количество поглощенной энергии пропорционально минеральному костному содержанию. Метод двойной фотонной абсорбциометрии, когда используют два источника ионизированного излучения, позволяет исследовать кости аксиального скелета. Перспективным, но дорогим является метод количественной компьютерной томографии скелета, который позволяет оценивать трабекулярную кость позвоночника.

В диагностике костной патологии используют радиоизотопное исследование, основанное на способности радиоактивных веществ включаться в ионный обмен и осаждаться на поверхности кристаллов костного апатита. Чрезмерное накопление изотопа может быть обусловлено различными патологическими процессами в костной ткани. При диспластических и дистрофических процессах данные отличаются большой пестротой и непостоянством, и диагностическую ценность представляют лишь при сравнении в динамике.

Нейтронно-активационный анализ in vivo связан с облучением всего тела человека нейтронами, что сопровождается переходом части ядер микроэлементов в возбужденное состояние с последующим превращением их в стабильные нуклиды и излучением квантов, \beta и \gamma частиц. Метод применяется для изучения баланса кальция при остеопорозе. Исследование высоко чувствительно и позволяет уловить небольшие изменения в содержании кальция в скелете.

Биопсия костной ткани при остеопенических состояниях

При остеопенических процессах неясного происхождения важную роль в дифференциальной диагностике играет биопсия костной ткани. Производится биопсия гребня подвздошной кости под местной анестезией, что позволяет различать остеопороз и остеомаляцию. При остеопорозе уменьшена масса нормально минерализованной кости. Соотношение остеоида к кальцифицированной ткани не нарушено. При остеомаляции увеличено количество остеоида в связи со снижением скорости его минерализации. Среднее время минерализации остеоида в норме 23,5 дня, при остеомаляции оно удлинено. Накопление остеоида может быть результатом задержки минерализации или усиленной скорости синтеза остеоида.

Для уточнения механизма накопления остеоида предложен тетрациклиновый тест, основанный на том, что тетрациклин накапливается во вновь отложенном минеральном веществе и флюоресцирует. Слои остеоида активно подвергающиеся минерализации, «метятся» тетрациклином и не имеют выпадений флюоресценции, а для остеомаляции характерен избыток нефлюоресцирующего остеоида.

НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ФОРМЫ ОСТЕОПЕНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ, ИХ ОСОБЕННОСТИ, БИОХИМИЧЕСКАЯ И ГОРМОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

В этом разделе охарактеризованы «первичные» остеопорозы; как пример вторичного остеопороза даны сведения о стероидном остеопорозе, в порядке дифференциальной диагностики — характеристика остеомаляции взрослых.

Инволюционная остеопатия

Прогрессирующая потеря костной массы является универсальным проявлением старения. Она свойственна больным обоего пола, но больше выражена у женщин, что связывают со снижением уровня эстрогенов после менопаузы. В течение жизни костная масса до 25 — 30 лет увеличивается, после этого наступает короткий период стабилизации, а затем — потери костного вещества. При этом женщины теряют до 35% коркового и до 50% трабекулярного вещества кости, мужчины — до 2/3 этого количества. Этим определяется значение исходной плотности костной ткани до начала потерь.

Существует 2 типа потерь костного вещества с возрастом:

1. равномерная (линейная) потеря, начинающаяся с 25 — 30 лет преимущественно в аксиальном скелете (костях позвоночника), не связанная с секрецией половых гормонов (в среднем 1% минеральной массы в год), 2) гормонально обусловленная резорбция преимущественно аппендикулярного скелета (трубчатых костей) в период возрастной инволюции половых желез, когда потеря костного вещества достигает 2 — 3% в год и сопровождается повышением риска переломов.

Климакс у мужчин наступает в более пожилом возрасте и не всегда проявляется клинически, что связано с более длительной сохранностью функции тестикулов.

У 1/3 женщин старше 65 лет имеются переломы позвонков, у 1/3 женщин и у каждого шестого мужчины — переломы бедра, в 12 — 20% приводящие к смертельному исходу. Минеральная плотность костей у стариков 60 — 80 лет с переломами позвонков снижена с 1,5 — 1,6 г/см2 (норма) до 0,6 — 0,7 г/см2, а у больных с переломами бедра — до 0,5 — 0,6 г/см2, что позволяет у людей пожилого возраста считать изменения скелета болезнью костно-суставного аппарата.

Дефицит эстрогенов у женщин нельзя считать основной причиной остеопатии, т.к. у девушек с гипогонадизмом и кастратов с детства остеопороз никогда не достигает степени инволюционной остеопатии, а лечение эстрогенами не восстанавливает костную структуру, а лишь временно уменьшает скорость резорбции костей. Предполагают, что дефицит половых стероидов при климаксе приводит к снижению секреции кальцитонина. При этом повышается действие паратгормона и 1,25(OH)2Д3, что свидетельствует о защитном действии половых стероидов на костную ткань.

По данным биопсии, инволюционные изменения скелета гетерогенны. Выделяют три основных категории (равные по числу больных):

1. Неактивная остеопения, когда костеобразование подавлено в большей мере, чем резорбция.

2. Активная остеопения с повышением и костеобразования, и резорбции с преобладанием последней. К этой группе относят смешанные формы остеопороза-остеомаляции.

3. Группа с нормальными показателями обмена. Возможно, развитие остеопении при этом связано с исходно недостаточным костеобразованием.

Изменения показателей фосфорно-кальциевого обмена в крови при инволюционной остеопении мало информативны. Концентрация в крови оксипролина и сиаловых кислот повышена, что отражает процесс деградации коллагена и мукополисахаридов костного вещества. Гормональное исследование выявляет: снижение в крови уровня КТ и его резервов, нормальное или слегка повышенное содержание паратгормона, сниженное содержание гормона роста, у женщин — дефицит эстрадиола, тестостерона, повышение содержания ЛГ и ФСГ, у мужчин — содержание тестостерона в пределах нижней границы нормы или снижено, ЛГ в пределах нормы, ФСГ — слегка повышено. Т.о., в генезе инволюционной остеопатии существенную роль играет дефицит эстрадиола (у женщин), дефицит анаболического действия тестостерона и СТГ (у больных обоего пола), дефицит защитного действия КТ при нормальной или повышенной секреции ПТГ, чувствительность к резорбирующему действию которого при дефиците половых стероидов и КТ повышена.

Ювенильная остеопоротическая остеопатия — полиэтиологическое заболевание, возникающее в допубертатный и пубертатный периоды жизни. Относится к первичным остеопорозам. Рарефикации подвергается в первую очередь позвоночник. Почти у 1/3 больных сочетается с другими видами патологии скелета, чаще всего — с диспластическими процессами, с болезнью Шойерман-Мау. Т.о. ювенильная остеопоротическая остеопатия является конституциональной патологией. Для выявления заболевания, по-видимому, необходимы отягощающие факторы: гипокинезия, травма, физические перегрузки, гиповитаминоз и др. У 30% таких больных остеопороз развился при отсутствии эндокринной патологии. У остальных имелись легкие нарушения, не укладывавшиеся в картину какого-либо эндокринного заболевания и выявлявшиеся только лабораторно: признаки вторичного гипо- или дисгонадотропного гипогонадизма, небольшое отставание в росте, субклинический гипотиреоз, преходящая дисфункция яичников. Этими нарушениями нельзя было объяснить тяжесть остеопатии. По-видимому, их роль сводилась к выявлению остеопатии как конституциональной патологии.

Сывороточные показатели Ca и Ca2+ у всех больных ювенильной остеопатией были в пределах нормы, концентрация оксипролина и сиаловых кислот в сыворотке — повышена. При гормональном исследовании выявляется: тенденция к снижению уровня КТ в крови, снижение уровня ПТГ и СТГ, снижение (или дискорреляция) уровней ЛГ и ФСГ, что документирует наличие у части больных вторичного гипогонадизма, снижение содержания в крови тестостерона у больных мужского пола.

Остеомаляция

Наиболее частыми видами остеомаляции взрослых являются старческая и пуэрперальная (послеродовая) остеомаляция. Первая может быть как самостоятельным заболеванием, так и компонентом инволюционной остеопатии.

Рентгенологическая картина скелета при остеопорозе и остеомаляции практически идентична. В отличие от остеопороза, для остеомаляции характерны зоны перестройки в трубчатых костях — зоны Лоозера, или псевдопереломы.

Происхождение пуэрперальной остеомаляции связывают с повышением расходования минеральных запасов организма матери при беременности и лактации. Возникает послеродовая деминерализация скелета с преимущественным поражением позвоночника и спонтанными компрессионными переломами позвонков.

У вновь выявленных больных содержание в сыворотке Ca и особенно Ca2+ имеет четкую тенденцию к повышению, у длительно болеющих оно снижено, т.е. имеется фазовый характер изменений кальциевого обмена. Уровень P в сыворотке — в пределах нижней границы нормы. Активность щелочной фосфатазы чаще снижена.

В отличие от других видов остеопении, при пуэрперальной остеомаляции содержание в крови сиаловых кислот и оксипролина нормально.

Стероидный остеопороз

Стероидный остеопороз возникает под воздействием избытка глюкокортикоидов. При экзогенном гиперкортицизме он развивается у 10 — 20% больных, при эндогенном (синдром или болезнь Иценко-Кушинга) — у 60 — 90%. Для стероидного остеопороза характерно поражение костей свода черепа, таза, ребер, тел позвонков, реже трубчатых костей. Клинически поражение костей проявляется болями в позвоночнике, ребрах, грудине, переломами ребер, компрессионными переломами тел позвонков, асептическими некрозами головок бедренных костей. Последние чаще встречается при экзогенном гиперкортицизме и редко — при эндогенном. Для стероидного поражения скелета в детском возрасте характерна задержка роста.

Патогенез стероидного остеопороза сложен. Прямым антианаболическим действием глюкокортикоидов на костную ткань объясняется замедление костеобразования. Усиление костной резорбции обусловлено как прямой стимуляцией остеокластов глюкокортикоидами, так и повреждающим их действием на фосфорно-кальциевый обмен и секрецию кальцийрегулирующих гормонов. При избытке глюкокортикоидов снижается всасывание Ca в кишечнике, происходящее с помощью 1,25(OH)2Д3, метаболизм которого также нарушается при гипоркортицизме. Малая абсорбция Ca наряду с гиперкальциурией под действием глюкокортикоидов ведет к транзиторной гипокальциемии, которая стимулирует секрецию ПТГ. Комбинация подавления костеобразования с ускорением резорбции объясняет выраженность и быстроту прогрессирования остеопороза при гиперкортицизме. В развитии стероидного остеопороза имеет значение снижение продукции половых гормонов и КТ, оказывающих защитное действие на костную ткань.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных остеопорозами направлено на активирование костеобразования и устранение повышенной резорбции костного вещества. Это патогенетический аспект лечения.

За последние 15 — 20 лет внедрены в практику активные гормональные и медикаментозные средства, усиливающие минерализацию скелета (кальцитрин, препараты витамина Д3, флюорид натрия и др.). используются анаболические и половые препараты, СТГ, усиливающие синтез белка в матрице костей и способствующие их минерализации.

Второй аспект терапии — этиологический: лечение основного заболевания (гиперпаратиреоза, сахарного диабета, болезни Иценко-Кушинга, болезней печени, почек, желудочно-кишечного тракта и др.), как причины вторичных форм остеопороза.

Третье направление — симптоматическое: применение обогащенной белком, витаминами в солями Ca диеты; ортопедическое лечение (иммобилизация, фоксацил и др.); физиотерапевтические методы (массаж, электрофорез), лечебная физкультура.

Препараты кальция

Нормальный уровень в циркуляции общего и ионизированного Ca (Ca2+) необходим для осуществления многих физиологических процессов, в том числе для образования и ремоделирования костной ткани, Ca2+ влияет не только на железы, контролирующие его обмен, но является медиатором секреции белково-пептидных, стероидных и др. гормонов. В суточном рационе содержится 600 — 900 мг элемента Ca. При остеопорозе суточное потребление Ca должно составлять не менее 1500 мг, поэтому необходимо вводить 500 — 900 мг Ca в виде солей — глюконата, лактата, карбоната, которые содержат 9%, 13%, 40% элемента Ca соответственно. При лечении препаратами Ca и кальцитрином для предотвращения повышения уровня ПТГ вследствие гипокальциемического действия кальцитрина прием солей Ca рекомендуется через 6 — 10 часов после инъекции кальцитрина. При комбинированном лечении препаратами Ca и фторидом натрия, учитывая, что препараты Ca ухудшают всасывание фторида натрия в кишечнике, фторид натрия дают утром и вечером, а общую дозу Ca — днем.

Активные препараты витамина Д

Витамин Д играет важную роль в поддержании гомеостаза Ca. Эргокальциферол (витамин Д2) и холекальциферол (Д3) — естественные предшественники активных форм витамина Д образуются из пищевых источников и из провитамина Д (-дегидрохолестерина) при ультрафиолетовом облучении кожи. Вначале образуется провитамин Д, который под влиянием кожной температуры переходит в термостабильный витамин Д3. С кровью он переносится в печень, где под влиянием 25-гидроксилазы превращается в 25-оксихолекальциферол (25OHД3) — малоактивную транспортную форму. Превращение в активное соединение происходит под влиянием 1-альфа-гидроксилазы почек, где образуется 1 альфа, 25 дигидроксихолекальциферол (1,25(OH)2Д3) — быстродействующее активное соединение. Синтез 1,25(OH)2Д3 регулируется его собственным уровнем, содержанием фосфатов и ПТГ в циркуляции и уменьшается в старости. Близость структуры метаболитов витамина Д к стероидным гормонам, тесная связь с кальцитропными гормонами в регуляции гомеостаза Ca и дистантность действия позволяют считать их «гормональными» формами витамина Д3.

В клинике применяются препараты 1,25(OH)2Д3 (Рокалтрол, или кальцитриол, Швейцария) — высокоактивное соединение, не требующее участия ферментных систем организма больного, и 1\alpha OH\text{Д}_{3} (оксидевит, СССР и др.), — для трансформации в биологически активное состояние, нуждающееся в печеночном 25-гидроксилировании. Эффект 1,25(OH)2Д3 заключается в стимуляции кишечной абсорбции Ca, канальцевой реабсорбции Ca, усилении синтеза Ca-связывающего транспортного белка, повышении уровня Ca и Ca2+ в сыворотке и межклеточной жидкости, усилении кишечного транспорта P. На уровне костной ткани его действие парадоксально: совместно с паратгормоном он усиливает обмен и резорбцию кости и мобилизацию Ca, при этом в большей мере стимулируя кишечную абсорбцию и почечную реабсорбцию Ca, поэтому суммарный эффект заключается в усилении минерализации, стимуляции роста новообразованной кости и улучшении ее гистоморфометрических показателей. Предполагаемый механизм действия препаратов витамина Д3: повышение в кишечнике абсорбции и в почках реабсорбции Ca2+, повышение уровня Ca2+ в сыворотке крови, снижение уровня ПТГ, снижение активности остеокластов, уменьшение резорбции кости.

Основными показаниями к их применению являются первичные и вторичные остеопорозы, остеомаляция, рахит, почечная остеодистрофия, гиперпаратиреоидная остеодистрофия (после удаления паратиреоаденомы), некоторые генетические формы патологии скелета (несовершенный остеогенез, фиброзная дисплазия) и пр. Способность повышать уровень Ca с успехом используется для лечения всех видов гипокальциемических тетаний.

Клиническими критериями эффекта препаратов витамина Д3 при патологии скелета являются: динамика общего состояния и болевых ощущений в костях скелета, объем двигательной активности, скорость восстановления костной структуры, наличие или отсутствие повторных переломов и дополнительных деформаций скелета; биохимическими критериями — повышение в сыворотке уровней общего и ионизированного Ca, нормализация активности щелочной фосфатазы, уменьшение экскреции оксипролина с мочой; снижение уровня ПТГ. По всем этим показателям рокалтрол и оксидевит равноценны. Рокалтрол имеет преимущество при сопутствующей патологии печени.

Препараты применяются per OS в масляном растворе, в капсулах или каплях. Начальная доза — 2 - 3 мкг в сутки, поддерживающая 0,5 — 0,25 мкг. Переносимость хорошая. При длительном лечении более 300 больных лишь у одной наблюдалась аллергическая реакция в виде отека Квинке. Требуется контроль уровня Ca сыворотки в связи с возможностью развития гиперкальциемии: в начале лечения один раз в 7 — 10 дней, на поддерживающих дозах — один раз в 1 — 3 месяца. В рекомендуемых дозах препараты не вызывали тяжелой гиперкальциемии (более 2,8 — 2,9 ммоль/л). Уровень Ca нормализовался при снижении доз или кратковременной отмене препарата. Клинический эффект наступает через 1 — 2 месяца после начала терапии и выражается в уменьшении болей в костях, увеличении объема движений, отсутствии дополнительных деформаций скелета и повторных переломов, в возможности отказа от постоянного ношения ортопедических корсетов, употребления палок и костылей. Все «носилочные» больные стали ходить и обслуживать себя сами.

Рентгенологическая картина восстановления костной структуры и положительные денситометрические данные наблюдаются не ранее чем через 9 — 12 месяцев лечения и несколько «отстают» от благоприятных субъективных ощущений больных.

Кальцитонин

Кальцитонин (тирокальцитонин КТ) — пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными клетками (c-клетками) щитовидной железы образуется из неактивного прогормона, в состав которого входит и второй гипокальциемический гормон — катакальцин. Молекула КТ состоит из 32 аминокислотных остатков. Клинически применяются синтетические препараты КТ человека, лосося, угря и природный КТ свиньи. КТ является функциональным антагонистом паратгормона по влиянию на обмен Ca и костную ткань.

Основной эффект КТ — торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества. КТ подавляет также остеолиз, стимулированный ПТГ, витамином Д и др. и положительно влияет на костеобразование. КТ подавляет распад коллагена, экскреция оксипролина при этом уменьшается, увеличивает поступление Ca и P в кость, оказывает гипокальциемический эффект. Важна роль КТ при беременности и лактации, когда потребность тканей в Ca возрастает. На уровне клетки КТ действует путем активации аденилатциклазы и стимуляции образования цАМФ. Он усиливает транспорт Ca через клеточные мембраны, замедляет отток Ca из клетки. КТ тормозит секрецию гастрина, глюкагона, соматостатина в желудочно-кишечном тракте, а эти энтерогормоны являются стимуляторами его секреции. Усиливая I альфа-гидроксилирование в почках, КТ улучшает абсорбцию Ca в кишечнике.

Уровень КТ в крови у мужчин выше в 4 раза, чем у женщин, и что он снижается с возрастом у лиц обоего пола. Это объясняет значительную частоту инволюционной остеопатии, особенно у женщин. КТ обладает аналгетическим и анорексигенным действием. Активность препаратов КТ выражается в условных единицах (MRC — Medical Research Council) или в международных единицах. 10 МЕ — это количество КТ, снижающее у молодых крыс уровень Ca сыворотки на 10% от исходного уровня. В СССР распространен отечественный препарат свиного КТ для парентерального введения — кальцитрин с активностью 100 — 150 ед. в 1 мг. Препарат выпускают в виде стерильного лиофилизированного порошка по 10 и 15 ед. кальцитрина во флаконах по 5 мл.

КТ показан при всех формах остеопороза и остеомаляции, при болезни Педжета, при гиперкальциемии. Дозы и схемы лечения варьируют. По данным литературы, дозы колеблются от 1 — 5 до 50 — 100 ед. Препарат вводят подкожно или внутримышечно с интервалами 1 — 2 дня. Применяют как непрерывное, так и курсовое лечение. В ВЭНЦ АМН СССР применяют дозы 2 — 5 ед., вводя препарат курсами по 2 — 3 месяца с перерывами такой же длительности. При недостаточной эффективности разовая доза может быть увеличена. Количество курсов индивидуально. Обычно проводят 3 — 5 курсов лечения. Эффект выявляется обычно через 2 — 4 недели от начала лечения: уменьшаются боли в костях, увеличивается физическая активность, объем движений. Лечение приводит к снижению уровня Ca и активности щелочной фосфатазы в крови, экскреции оксипролина с мочой. Положительная рентгенологическая динамика обнаруживается не ранее, чем через 6 месяцев терапии.

Побочное действие кальцитрина может выражаться в умеренной тошноте, снижении аппетита, у 10 — 30% больных — в виде чувства жара, покраснения лица и шеи, как правило, исчезающее через 1 час после инъекции. Аллергические реакции встречаются редко. У отдельных больных может возникнуть резистентность к препарату, что объясняют появлением антител или уменьшением числа рецепторов к КТ.

Половые стероидные препараты (эстрогены и андрогены)

У большинства больных с остеопенией имеется дефицит эстрогенов и/или андрогенов, который при одних формах рассматривается как компонент этиопатогенеза, при других — как результат общих нарушений обмена, вторично включающийся в «порочный круг» метаболических нарушений. Недостаточность половых стероидов, независимо от ее происхождения, сопровождается повышением уровня ПТГ и числа рецепторов к нему в скелете, снижением секреции и резервов КТ, снижением почечного 1 альфа-гидроксилирования витамина Д, снижением кишечной абсорбции Ca, повышением экскреции Ca с мочой.

Низкий уровень половых стероидов делает кость более подверженной действию ПТГ и витамина Д даже при нормальном их содержании. Это свидетельствует о защитном действии половых стероидов на костную ткань. Андрогены — активные анаболические гормоны — укрепляют белковую матрицу кости, способствуют минерализации, создавая положительный баланс Ca, P, серы. Действием андрогенов объясняются различия в размерах и прочности скелета у мужчин и женщин. Применение их показано при остеопорозе у мужчин, особенно при наличии первичного гипогонадизма, где андрогены служат также средством заместительной терапии. При гипоталамо-гипофизарных формах мужского гипогонадизма в начале лечения физиологична попытка стимуляции гонадотропином препаратами кломифен-цитрата в дозе 50 мг 1 — 2 раза в сутки курсами по 20 дней с перерывами 1 месяц или стимуляцию собственных гонад хорионическим гонадотропином в дозе 1500 — 3000 ед. внутримышечно 2 — 3 раза в неделю, курсами по 1 месяцу с перерывами 1 — 2 мес. При отсутствии или недостаточном эффекте после 3 — 4 курсов переходят на комбинированную терапию хорионическим гонадотропином и андрогенами или на заместительную терапию только андрогенами.

Предпочтительны препараты парентерального применения и длительного действия, раствор тестэната 10% по 1,0 мл внутримышечно через 10 — 15 дней; сустанон-250 или омнадрон-250 по 1 флакону внутримышечно 1 раз в месяц длительно. Андрогены не показаны детям, женщинам, мужчинам пожилого и старческого возраста (андрогенизация, эротизация, стимуляция роста опухолей мужской половой сферы). При необходимости у этих больных андрогены заменяют анаболическими препаратами.

До сих пор отсутствует единство мнений о роли дефицита эстрогенов в регуляции потери костной массы в период постменопаузы. Поскольку рецепторы эстрогенов в костной ткани не найдены, предполагают, что они влияют на кость непрямым путем. В менопаузе уровень эстрадиола снижается на 1 — 2 порядка, а эстрона — в 4 раза. Малоактивный эстрон становится основным циркулирующим эстрогеном и его уровень в плазме отрицательно коррелирует с содержанием Ca и оксипролина в моче. Признано, что прием эстрогенов в дозах, применяемых для профилактики климактерического ангионевроза, задерживает развитие остеопатии. С другой стороны, лечение эстрогенами является фактором риска развития мастопатии и рака молочной железы (или стимуляции имеющейся опухоли), гиперплазии и рака эндометрия, фибро- и миоматоза матки, нарушений функции печени, тромбоэмболии.

Для лечения остеопороза в период менопаузы применяют как монотерапию эстрогенами, так и эстрогенно-прогестагенные препараты (инфекундин, бисекурин, нон-овлон и др.). По нашему мнению, последний вариант предпочтителен, поскольку прогестины устраняют возможную гиперэстрогенизацию, опасную в онкологическом отношении.

Анаболические стероиды

Анаболические стероиды (АС) усиливают синтез белка в организме, в том числе — в основном веществе костной ткани. Этот эффект связан со стимуляцией активности остеобластов. АС увеличивают минеральную массу кости, способствуя включению в нее Ca, P, серы. Это обусловило их применение при переломах, хронических полиартритах, дистрофических процессах в костях, при остеопорозе, остеомаляции и др.

АС показаны больным обоего пола. Их применение ускоряет положительную динамику клинических и рентгенологических показателей. Следует учитывать, что АС перорального применения, метилированные и этилированные в 17 положении: метиландростендиол, неробол (дианабол, метандростенолон), стромба и др. оказывают холестатическое и гепатотоксическое действие. В случае необходимости их применение следует сочетать с приемом желчегонных средств.

Предпочтительнее препараты парентерального применения: ретаболил, нероболил, силаболин и др., которые применяются по обычной схеме, из расчета 1 мг/кг массы тела в месяц. Месячную дозу ретаболила вводят внутримышечно одномоментно. Месячную дозу нероболила и силаболина делят на 2 части и вводят через 2 недели с учетом длительности действия этих препаратов.

Применение АС противопоказано при опухолевых процессах, при гиперплазии и аденоме предстательной железы. Относительным противопоказанием являются беременность и период лактации. У менструирующих женщин применение АС желательно только в лютеиновую фазу цикла с учетом их прогестороноподобной активности и длительности действия. Наиболее соответствует этим требованиям введение нероболила на 16 или 17 день цикла 1 раз в месяц.

В период лечения АС женщины должны находиться под наблюдением гинеколога, т.к. при передозировке или повышенной индивидуальной чувствительности могут наблюдаться явления медикаментозной гидрогенизации, проходящие при уменьшении дозировок или отмена лечения. Большинство больных лечение переносит без осложнений.

Фтористый натрий

Основанием для использования фтористого натрия (фторид натрия, оссин, кореберон) послужило обнаружение эндемического флюороза с уплотнением костей у жителей регионов, в питьевой воде которых содержание фтора превышает 10 мг/л, и профессионального флюороза у металлургов, занимающихся производством алюминия, подвергающихся воздействию паров фтора.

Цель лечения фторидом натрия — создание умеренного медикаментозного флюороза, при котором: 1) усиливается новообразование кости за счет увеличения числа и стимуляции остеобластов, 2) ион фтора включается в гидроксиапатит, замещая один ион гидроксила с образованием фтороксиапатита — соединение более стабильное. Создается положительный баланс костеобразования. Фторид натрия повышает содержание остеоида, активность щелочной фосфатазы, способствует задержке Ca. Рентгенологические признаки увеличения плотности кости выявляются через 6 — 12 месяцев после начала лечения.

Показаниями к лечению являются первичный остеопороз (за исключением ювенильного остеопороза у детей в период активного роста), вторичные остеопорозы, костные метастазы злокачественных опухолей, множественная миелома. Противопоказаниями являются беременность, период кормления грудью, детский возраст в период активного роста; относительными противопоказаниями — заболевания желудочно-кишечного тракта. При остеомаляции лечение фторидом натрия не показано.

Побочные явления наблюдаются у 30 — 35% больных: ухудшение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, глоссит, гингивит, гастрит. Характерны боли в суставах через 2 — 3 месяца после начала лечения. Боли уменьшаются при приеме противоревматических препаратов и при перерыве в лечении.

Лечение проводят длительно. Предпочтительно непрерывное лечение, однако, при наличии побочных явлений возможно курсовое лечение. Непрерывное лечение проводится фторидом натрия в дозе 20 — 40 мг два раза в день, утром и вечером после еды в течение одного года и более. При прерывистой схеме — курсами по 2 — 3 месяца в тех же дозах, с перерывами такой же длительности. Для профилактики остеопороза (например при длительном лечении глюкокортикоидными препаратами) фторид натрия назначают по 20 — 40 мг один раз в сутки на весь период лечения. Учитывая, что препараты кальция несколько ухудшают всасывание фторида натрия в кишечнике, при необходимости их введения фторид натрия дают утром и вечером, а суточную дозу кальция — днем.

Остеохин

Препарат остеохин содержит в качестве действующего вещества иприфлавон (7-изопропокси-изофлавон) в количестве 200 мг в 1 табл. Механизм действия потенцирование действия эстрогенов и косвенное усиление секреции эндогенного КТ с уменьшением резорбции костной ткани.

Показаниями к применению являются все формы первичного и вторичного остеопороза, другие виды остеопенических синдромов. Лечение проводится длительно: от 6 мес. до нескольких лет, без перерывов, в дозе 600 мг в сутки (по 1 т. (200 мг) 3 раза в день после еды). Переносимость препарата хорошая, редко возникают побочные явления в виде легкой диспепсии или кожного зуда. Лечебный эффект выявляется через 1 — 2 мес. после начала приема у 60 — 80% больных. Лечение можно сочетать с любыми другими препаратами. Хорошая переносимость остеохина, возможность длительного применения, удобный оральный путь введения позволяют рекомендовать препарат как эффективное средство лечения остеопороза.

Соматотропный гормон

Гормон роста, СТГ — полипептидный гормон, вырабатываемый соматотрофами передней доли гипофиза. Оказывает стимулирующее влияние на линейный рост, общие размеры тела, его массу, размеры и массу отдельных органов, является одним из основных анаболических гормонов организма. Наиболее чувствительна к воздействию СТГ хрящевая ткань эпифизарных зон роста трубчатых костей, где СТГ стимулирует пролиферативные процессы и синтез структурных белков (в частности, проколлагена) и мукополисахаридов (хондроитинсульфата). СТГ стимулирует синтез белка в основном веществе кости, укрепляя костную матрицу, способствуя активации остеобластов, повышая активность костной щелочной фосфатазы, способствует задержке в организме P и серы.

Влияние СТГ на кальциевый обмен сложно; он усиливает экскрецию Ca с мочой и одновременно кишечную абсорбцию Ca. Суммарно он создает положительный баланс Ca в организме.

Эти характеристики СТГ делают его пригодным для лечения остеопенических синдромов. Широкого применения СТГ человека пока получить не может из-за относительного дефицита и высокой стоимости, однако при наличии особых показаний (тяжесть и быстрота развития остеопороза, непереносимость других препаратов) СТГ человека может быть использован. Препарат вводят внутримышечно 2 — 3 раза в неделю в дозе 4 ед. курсами по два месяца с интервалами такой же длительности в качестве одного из компонентов комплексной терапии. Эффект следует оценивать не ранее чем через 6 — 9 месяцев (после 2 — 3 курсов терапии). В ближайшее время клиника должна получить генно-инженерный препарат соматотропина человека — более дешевый и вырабатываемый в необходимых количествах.

Мы считаем необходимым проведение комплексной терапии при всех формах остеопенических состояний с включением препаратов, способствующих усилению синтетических процессов в белковой матрице кости (анаболические препараты, половые стероиды, соматотропный гормон) и средств, усиливающих минерализацию (препараты Ca, кальцитрин, активные формы витамина Д3).

Определенную положительную роль играют также ортопедические, физиотерапевтические методы лечения и лечебная физкультура.

---