Рекомендации по клинике, дифференциальной диагностике и лечению людей, инфицированных высоко патогенным вирусом гриппа A(H5N1)
(направлены Письмом Роспотребнадзора от 02.09.2005 № 0100/7156-05-32)
Направлены Письмом Роспотребнадзора от 2 сентября 2005 г. № 0100/7156-05-32
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КЛИНИКЕ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЛЮДЕЙ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВЫСОКО ПАТОГЕННЫМ ВИРУСОМ ГРИППА A(H5N1)
Введение. Грипп птиц — высоко контагиозная вирусная инфекция, которая может поражать все виды пернатых. Наиболее чувствительными из домашних видов являются индюки и куры. Дикие виды птиц могут служить переносчиками инфекции. В силу естественной резистентности они сами, как правило, при этом не заболевают и могут преодолевать в процессе миграции значительные расстояния. Естественным резервуаром для вирусов гриппа птиц (ВГП) являются водоплавающие птицы, которые чаще всего ответственны за интродукцию инфекции в домашние хозяйства.
Этиология. ВГП принадлежат к вирусам гриппа типа A семейства ORTHOMYXOVIRIDAE. Существует несколько подтипов возбудителя, которые определяются в зависимости от особенностей антигенной структуры гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). В настоящее время известно 15 подтипов H (H1-H15) и 9 подтипов нейраминидазы (N1-N9), которые могут реасортировать в различных комбинациях. Среди наиболее патогенных для домашних птиц выделяются вирусы с антигенной формулой H7N7 (вирус «куриной чумы») и H5N1, способные вызывать поголовную гибель кур.
Патогенность ВГП для людей. За последние 7 лет вирусы гриппа птиц H5N1 и H7N7 в результате мутаций резко изменили свои биологические свойства и приобрели способность не только преодолевать хозяйский барьер с непосредственным инфицированием людей (минуя промежуточного хозяина), но и вызывать чрезвычайно тяжелые клинические формы заболеваний, значительная часть которых заканчивается летальными исходами.
Выделяемые вирусы подтипа H5N1 активно реасортируют и, преодолевая межвидовой барьер, «направляются» из резервуара водоплавающих птиц к домашним птицам, а в последнее время — к диким птицам, обитающим на суше, и к человеку. Это определяет необходимость более широкого надзора и контроля за инфекцией, в особенности, если учесть, что вирус гриппа (в отличие от других респираторных агентов, включая SARS) необычайно быстро распространяется и этот процесс не поддается контролю традиционными способами изоляции больных, карантинных мер или рекомендаций путешествующим людям. Это определяет срочную необходимость усиления надзора за гриппом для определения фактов, позволяющих птичьему вирусу передаваться людям и для последующей разработки эффективных вакцин против вируса Н5 как для людей, так и для животных.
В настоящее время вирус получил более широкое распространение в природе ввиду его адаптации к другим млекопитающим (кошкам, собакам, свиньям).
Молекулярно-генетический анализ ВГП. Исследования первичной структуры генома высоко патогенных для людей штаммов вирусов гриппа H5N1 и H7N7 (1997 — 2004 гг. выделения), выполненные в различных лабораториях мира показали, что они содержат, в сайте расщепления молекулы гемагглютинина на две субъединицы, множественные последовательности основных аминокислот (МАП), что является главным признаком патогенности возбудителя для кур. Наличие таких мутаций обеспечивает вирусу высокую инфекционную активность и патогенность. В отличие от апатогенных или слабо патогенных вирусов, у которых МАП последовательность не встречается, гемагглютинин высоко патогенных вирусов легко расщепляется не только трипсино-подобными протеазами, присутствующими в клетках респираторного тракта человека и кишечника птиц, но и убиквитарными фурино-подобными протеазами, которые экспрессируются в самых различных тканях, что придает патогенным вирусам способность поражать разные системы и органы (пантропизм).
Другой особенностью высоко патогенных штаммов ВГП является их способность сорбироваться не только на сиаловых рецепторах птиц (альфа 2,3), но и на человеческих рецепторах (альфа 2,6), что позволяет им расширить круг хозяев и инфицировать людей непосредственно в результате прямого контакта с пораженными птицами или их органами.
Клиническая картина заболевания у людей. Длительность инкубационного периода при гриппе A(H5N1) составляет обычно 2 — 3 дня с колебаниями от 1 до 7 дней. Заболевание начинается остро с озноба, миалгии, возможны боли в горле, ринорея. В странах Юго-Восточной Азии более чем у половины больных отмечалась водянистая диарея при отсутствии слизи и крови в фекалиях, в четверти случаев повторная рвота. Повышение температуры тела является одним из ранних и постоянных симптомов. Уже в первые часы болезни температура превышает 38 град. C и часто достигает высоких и гиперпиретических значений. В разгар заболевания (на 2 — 3 день болезни) характерно поражение нижнего отдела дыхательных путей (нижний респираторный синдром) с возможным развитием первичной вирусной пневмонии: кашель, одышка и дисфония. Кашель обычно влажный, в мокроте нередко отмечается примесь крови. Аускультативно-жесткое дыхание, хрипы. На рентгенограмме грудной клетки в ранние сроки находят неспецифические изменения в легких — диффузные, мультифокальные или отдельные инфильтраты, которые способны к быстрому распространению и слиянию. В некоторых случаях могут быть обнаружены сегментарные или долевые уплотнения. Прогрессирование заболевания сопровождается развитием дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома.
В периферической крови больных определяется:
1. Лейкопения (< 21,0 x 109 /л).
2. Лимфопения; средний уровень 0,7 x 109 /л (от 0,25 до 1,1 x 109 /л при нижней границе нормы 1,2 x 109 /л).
3. Тромбоцитопения; средний уровень 75,5 x 109 /л (от 45,0 до 74,0 x 109 /л при нижней границе нормы 180,0 x 109 /л).
Проявлениями пантропизма вируса и развивающегося в процессе интоксикации может быть поражение печени и почек, более чем у 30% больных развивается острая почечная недостаточность. При биохимическом исследовании крови, как правило, выявляется повышение активности трансаминаз, нередко наблюдается креатининемия.
Дети младшего возраста переносят заболевание в тяжелой форме. К основным синдромам у них возможно присоединение энцефалита. В этом случае симптоматика дополняется сильной головной болью, рвотой, нарушением сознания и тошнотой.
Прогноз. Как правило, неблагоприятный. Летальность достигает 50 — 80%. Летальный исход обычно наблюдается на второй недели болезни.
Диагностика. Клинически постановка диагноза гриппа A(H5N1), особенно при обнаружении первых случаев, представляет значительные трудности. Предварительный диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений с учетом данных эпидемиологического анамнеза:
1. Высокая лихорадка в сочетании с затрудненным дыханием и кашлем.
2. Диарея (при отсутствии примесей и крови в фекалиях).
3. Отсутствие конъюнктивита, и сыпи.
4. Наличие сообщений о вспышках гриппа A(H5N1) в регионе проживания больного среди популяции животных (в первую очередь птиц) или случаях смерти домашней птицы.
5. Контакт с больным, у которого подтверждено инфицирование вирусом гриппа A(H5N1) за 7 дней до появления первых клинических признаков.
6. Контакт с больным острым респираторным заболеванием неясной этиологии, в том числе закончившимся летально, за 7 дней до появления первых клинических признаков.
7. Указания больного о выезде в страну или на территорию, где имеются сообщения о вспышках гриппа A(H5N1) в популяции животных, особенно домашней птицы.
8. Учет профессионального риска инфицирования больного.
Окончательный диагноз гриппа A(H5N1) может быть поставлен после лабораторного подтверждения иммунологическими (иммунофлюоресцентный анализ на Н5-антиген с использованием H5-моноклональных антител или определение специфических H5-антител в парных сыворотках больного), молекулярно-генетическими (PCR на A/H5) методами или в случаях выделения вируса (положительная вирусная культура на A/H5).
Профилактика. ВОЗ рекомендует целевую иммунопрофилактику сезонной инактивированной вакциной против гриппа в тех регионах, где зарегистрированы вспышки ВПГ H5N1 у домашней птицы с целью снижения вероятности микст-инфицирования вирусами птичьего и человеческого гриппа.
К группам риска, которым рекомендована иммунизация, относятся:
1. Все лица, предположительно контактировавшие с домашней птицей или птицефермами, подозреваемыми на заражение птичьим гриппом (H5N1).
2. Работники здравоохранения, вовлеченные в ежедневный уход за больными с предполагаемыми или подтвержденными случаями гриппа H5N1.
В настоящее время в Российской Федерации принято решение о создании опытных серий моно- и тетравакцины из сертифицированного реассортанта вируса А/Вьетнам/1194/2004(H5N1) и PR8, полученного из Национального института биологических стандартов и контроля (NIBSC) в Великобритании и последующей стандартной процедуры изучения ее безопасности, реактогенности и эффективности.
Химиопрофилактика птичьего гриппа осуществляется путем приема индукторов интерферона (циклоферона и амиксина), Ремантадина, Альгирема, Арбидола и Озельтамивира (Тамифлю) в качестве противовирусных препаратов. Химиопрофилактика наиболее эффективна в группах риска, среди контактных лиц и в очагах инфекции. Продолжительность приема эквивалентна периоду наступления стадии реконвалесценции.
Химиопрофилактика показана среди подозреваемых на инфицирование вирусом гриппа H5N1, уборщиков и рабочих ферм, привлекаемых к массовому забою.
Дифференциальная диагностика. Лихорадка и поражение дыхательных путей встречаются при многих заболеваниях. Наибольшие затруднения возникают в дифференциальной диагностике гриппа A(H5N1) и других острых респираторных вирусных инфекций. Дифференциальная диагностика гриппа A(H5N1) с ОРВИ другой этиологии приведена в таблице.
Лечение. Лечение больных проводится стационарно. Больные могут быть выписаны из стационара не раньше 7 дня после нормализации температуры тела.
Специфическая терапия проводится противовирусными препаратами. ВОЗ в первую очередь рекомендует ингибиторы нейраминидазы в связи с их широким спектром действия:
1. Озельтамивир (oseltamivir), Тамифлю: 75 мг дважды в день в течение 5 дней, назначенный в ранние сроки болезни, особенно в первые сутки, дает выраженный эффект. Тамифлю показан для терапии гриппа A(H5N1) у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше. Эффективность и безопасность Тамифлю для лечения у пациентов детского возраста младше 12 лет не установлена.
2. Занамивир (zanamivir), Реленза: препарат назначается в виде ингаляции интраназально.
К противовирусным препаратам широкого спектра действия из отечественных средств лечения гриппа в первую очередь относится Арбидол. Дозировку этого препарата необходимо увеличить в 2 раза.
Рекомендуются все препараты адамантановой группы для лечения птичьего гриппа, включая ремантадин и Альгирем.
Показано использование симптоматических средств. При гипертермии показаны жаропонижающие препараты per os (парацетамол, ибупрофен или найз).
Противовоспалительные средства имеют аддитивный эффект на противовирусную терапию.
Препараты, которые не используют в терапии гриппа A(H5N1): салицилаты (аспирин), анальгин. Анальгин и антигриппины категорически противопоказаны для лечения птичьего гриппа. Аптечная пропись антигриппина будет отдельно рекомендована НИИ гриппа РАМН. При этом десенсибилизирующая терапия рекомендована при гриппе по назначению врача из числа современных препаратов.
Антибиотики назначаются только при подозрении на смешанный характер пневмонии. Кортикостероиды проявляют определенную клиническую эффективность при тяжелых формах гриппозных пневмоний с признаками системного поражения органов.
Больным с развившимся острым респираторным дистресс-синдромом помощь оказывается в условиях интенсивной терапии с обязательной респираторной поддержкой. Целесообразно использование неинвазивной вентиляции легких, щадящих методов ИВЛ, экстракорпоральной оксигенации и введения сурфактанта («Биосурф»).
Превентивное лечение или экстренная профилактика. В качестве средства экстренной профилактики рекомендуется препарат «Циклоферон» и другие индукторы интерферона. Эффективность Циклоферона и индукторов интерферона тем выше, чем раньше осуществляется их назначение. Рекомендованы группам риска и медицинскому персоналу в инфекционных стационарах при уходе и лечении больных с гриппозными пневмониями.
Заключение. Настораживающим аспектом является возможность одновременной коинфекции людей человеческими и птичьими вирусами с результирующим возникновением реассортантов, несущих поверхностные гены от птичьих вирусов, а внутренние гены от эпидемических человеческих вирусов, которые могут придать возбудителю способность к трансмиссии в популяции людей и породить новый пандемический вирус.
Кроме того, вызывает опасение возможность прямой передачи птичьего вируса от человека человеку.
Сказанное определяет необходимость расширения надзора за гриппом с особым вниманием к вирусам, обладающим высокой патогенностью (H5, H7). Чрезвычайно важно контролировать случаи инфицирования людей, в особенности, если эти события совпадают по времени с текущими эпидемиями.
Тесное взаимодействие с ветеринарными службами становится новым важным элементом совершенствования надзора за гриппом в плане подготовки к очередной пандемии.
При этом основные направления в области совершенствования лабораторного надзора за гриппом и другими ОРВИ в России сводятся к следующим мероприятиям:
- увеличение объема и результативности исследований по выделению вирусов гриппа от больных людей и животных и лабораторной диагностики гриппа, в т.ч. среди животных;
- повышение оперативности представления в Федеральный центр по гриппу и ОРВИ (на базе НИИ гриппа РАМН) и Центр экологии и эпидемиологии гриппа (на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН) данных быстрой диагностики ОРВИ с применением иммунофлуоресцентного анализа (еженедельно, одновременно с данными по заболеваемости);
- расширение спектра идентифицируемых агентов, вызывающих ОРВИ с включением возбудителей коронавирусных инфекций, микоплазмы пневмонии и вирусов герпеса;
- установление взаимодействия с региональными ветеринарными службами, контролирующими заболеваемость на птицефабриках (контроль за появлением вирусов H5, H7, H9, способных напрямую инфицировать человека);
- проведение серологических исследований иммунитета к вирусам H5, H7, H9 у работников птицефабрик как маркера прямого инфицирования людей вирусом птичьего гриппа.
В настоящее время в НИИ гриппа РАМН подготовлены диагностикумы из вируса гриппа A(H5) для определения антител в сыворотках людей и изучения популяционного иммунитета в РТГА (диагностикумы активно взаимодействуют с референс-сыворотками к современным азиатским штаммам «птичьего» гриппа, включенными в состав наборов ВОЗ).
Диагностикумы зарегистрированы и прошли проверку установленным путем в Государственном НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича рекомендованы Комиссией по гриппозным вакцинным и диагностическим штаммам к производству.
Подготовлены серии флуоресцирующих иммуноглобулинов для обнаружения вирусов H5 в клинических материалах (в случае появления вирусов в циркуляции).
В настоящее время диагностические препараты целесообразно приобрести и использовать для проведения выборочного обследования работников птицеводческих хозяйств в целях определения иммунитета, а также для быстрой диагностики заболеваний среди работников птицефабрик.
В Центральном НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора разработана новая диагностическая тест-система для выявления РНК вируса гриппа A(H5) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — «АмплиСенс Influenza virus A H5/H7», которая успешно себя зарекомендовала при исследовании биологического материала, поступившего из регионов эпизоотий птиц в Алтайском крае, Курганской, Новосибирской, Тюменской и Омской областях.
Указанные диагностические препараты целесообразно использовать для проведения быстрой диагностики в случае подозрения на заболевание гриппом A(H5) — в первую очередь среди работников птицеводческих хозяйств.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГРИППА A(H5N1) И ДРУГИХ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ